Den Ermittlerreigen des Tatort Frankfurt eröffnete 1971 Kommissar Konrad (Klaus Höhne). Er war ein gebildeter Mann, kulturell interessiert, immer freundlich und charmant – außer mit den Tätern. Bis 1979 löste er acht Fälle.

Danach ging es einige Jahre lang chaotisch zu beim Tatort Frankfurt: Die Ermittler wechselten fast immer bereits nach nur einer Folge. Kommissar Bergmann hatte zwischen 1978 und 1983 zwar noch drei Fälle, wurde aber von zwei Schauspielern dargestellt (Heinz Treuke und Lutz Moik). Es folgten 1980 Kommissar Sander (Volkert Kraeft), 1982 der Revierpolizist Rolfs (Klaus Löwitsch), 1984 Kommissar Rullmann (Hans Werner Bussinger), 1985 dann der Streifenpolizist Reinhold Dietze (kurioserweise wieder mit Klaus Löwitsch als Darsteller).

Erst 1985 kam mit Kommissar Edgar Brinkmann (Karl-Heinz von Hassel) Kontinuität in den Tatort Frankfurt. Der Ermittler, stets mit Anzug, Weste und Fliege bekleidet, klärte insgesamt 28 Fälle bis zum Jahr 2001 auf. Er war begeisterter Schachspieler und ließ sich auch im Dienst nur selten aus der Ruhe bringen.

1995 gab es ein Intermezzo mit dem Kommissar Leo Felber (Heinz Schubert). Der war eigentlich schon seit mehr als zehn Jahren im Ruhestand, als er nochmals an die kriminalistische Arbeit ging – auch dies eine Frankfurter Besonderheit.

Auf Kommissar Brinkmann folgte 2002 im Tatort Frankfurt das gemischte Doppel Fritz Dellwo (Jörg Schüttauf) und Kollegin Charlotte Sänger (Andrea Sawatzki). Bei allen Unterschieden im Charakter funktionierten die zwei sehr gut zusammen und bearbeiteten bis 2010 insgesamt 18 Kriminalfälle.

Seit 2011 schließlich waren Kommissar Frank Steier (Joachim Król) und Kommissarin Conny Mey (Nina Kunzendorf) für die Aufklärung von Gewaltverbrechen in Frankfurt zuständig. Es dauerte eine Weile, bis sich das Paar zusammengerauft hatte. Die Zusammenarbeit endete bereits 2013, als Mey die Mordkommission Frankfurt verließ; Kollege Steier folgte ihr 2015 in den Tatort-Ruhestand.

Nur kurze Zeit später, im Frühjahr 2015, begrüßten die Tatort-Zuschauer bereits ein neues Ermittlerduo aus Frankfurt: Kommissar Paul Brix, ein Mann mit schwieriger Vergangenheit, traf auf Anna Janneke, alleinerziehende Mutter und ausgebildete Psychologin.

Seit der Tatort-Folge „Kälter als der Tod“ (Erstausstrahlung: 17. Mai 2015) bekommt es das Team mit Mordfällen zu tun, die teilweise kurios erscheinen. Mit Brix und Janneke ist auch ein sehr unterschwelliger, sarkastischer Humor in den Tatort Frankfurt eingezogen. Selbst zu dem ein oder anderen experimentellen Krimi lässt sich der Produktionssender HR neuerdings hinreißen – ähnlich wie bei Inspektor Murot aus Wiesbaden.